María José Currás investiga un caso único en el mundo: «Queremos entender por qué, si son gemelas idénticas, la enfermedad cursa diferente»

Cayetana y Celia son el único caso en el mundo reportado en gemelas de heteroplasia ósea progresiva, una enfermedad ultrarrara de origen genético. Ambas tienen la misma mutación en el gen GNAS, pero presentan una evolución clínica muy distinta que ha llevado a Cayetana a someterse a 19 cirugías, incluyendo la amputación de sus dos piernas, mientras que su hermana es casi asintomática. María José Currás,  investigadora del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), dedica su labor al estudio de esta patología, dentro de los grupos de investigación GenPoB (Genética de Poblaciones en Biomedicina) y GenVIP (Genética, Vacunas, Infecciones y Pediatría), dirigidos por los doctores Antonio Salas Ellacuriaga y Federico Martinón-Torres. Precisamente este último reconocía este lunes en un artículo de opinión para La Voz que esta línea de investigación nació gracias, precisamente, a Cayetana y su familia: «Ningún paciente debería quedarse sin respuesta simplemente porque su enfermedad sea infrecuente. La investigación no es un lujo académico, sino una obligación ética cuando la práctica clínica alcanza sus límites». En esa misma línea, Currás, distinguida por la Cátedra de Enfermedades Poco Frecuentes de la Universidad de Almería, ha desarrollado un modelo celular innovador para seguir avanzando en su conocimiento. 

—¿Qué es exactamente la heteroplasia ósea progresiva?

—Es una enfermedad catalogada como ultrarrara porque son muy pocos casos en el mundo, reportados solo hay 60 y el único caso de gemelas idénticas con la enfermedad es el de estas niñas gallegas. Es una enfermedad que surge a partir de una mutación en un gen que se llama GNAS, que además es importante y complejo en el cuerpo humano, por eso esta enfermedad es tan complicada. 

—¿Por qué?

—Porque esta mutación lo que genera es que se cree hueso extraesquelético, es decir, se forman trocitos de hueso u osificaciones en zonas donde no debería haberlo. Esto sucede porque esa mutación en ese gen hace que, cuando las células se diferencian hacia su estirpe, en lugar de ir a formar grasa subcutánea, forman hueso. 

—¿Cómo se desarrolla la enfermedad?

—La enfermedad comienza creando unas pequeñas osificaciones, como si fueran granos de arroz, en la grasa subdérmica. Lo que sucede es que esta enfermedad provoca que esto crezca y profundice. En 1994 le dieron el nombre de heteroplasia progresiva porque antes había unas patologías muy similares, pero se sospechaba que su origen no era el mismo. Es una mutación en un gen muy determinado y, además, una de las características diferenciales de esta enfermedad con respecto a otras es que es profunda: la osificación no permanece en el lugar donde se crea, sino que progresa y profundiza hasta tocar órganos o fusionarse con huesos largos. 

—¿Cómo es su evolución?

—No hay un patrón en los pacientes, son muy pocos y el seguimiento que se les ha hecho a algunos de ellos los ha reportado mayormente un doctor estadounidense que se llama Fred Kaplan (Universidad de Pensilvania), que fue el que le dio el nombre. No es una enfermedad lineal, no todos los pacientes se comportan igual. Comienza en temporadas muy tempranas y, en teoría, conforme el paciente va creciendo y haciéndose mayor, la progresión va disminuyendo. No se detiene, pero sí va a menos. Su pico es en la etapa de la infancia temprana, pero no todos los pacientes se comportan igual. De hecho, el caso que estudiamos —el de Cayetana— es uno de fenotipos más severos porque progresa muy rápido. La niña ya es mayor, tiene 15 años, y la progresión, en teoría, debería ir disminuyendo, pero no está ocurriendo. 

Pie de foto. Firma

Cayetana Agraso, paciente de heteroplasia ósea progresiva

Senén Rouco

—¿Se puede saber cuándo se va dar una osificación?

—Hay unos signos claros de que se está produciendo una osificación, pero no hay un marcador de sangre o un test que puedas hacer para determinar cómo le va a ir a ese paciente. Ese es nuestro punto de investigación en la enfermedad: antes de nada, entenderla. Intentar encontrar algo que pudiera dejar entrever cómo va a progresar el paciente. 

—¿Se conoce por qué en una de las gemelas la enfermedad progresa rápido y la otra es casi asintomática?

 —En este caso de las gemelas, una de ellas tiene la patología más severa si nos referimos a su progresión. La otra hermana, también tiene la mutación y la enfermedad, no es que sea estrictamente asintomática, sino que tiene una sintomatología muy leve. Tiene osificaciones que le llamamos «plaquitas», pero no comprometen a ninguna zona del cuerpo. Están en zonas muy localizadas, no crecen mucho, no se fusionaron; en cambio, las de la otra niña, sí. Ha tenido que someterse a un montón de cirugías a lo largo de su vida porque ha sido la única manera de aliviar un poco el dolor. Es cierto que, llegados a este punto, hay un gran número de médicos y de especialidades llevando el caso para darle un buen soporte para mejorar su calidad de vida. 

—¿Cuándo empieza su investigación con las niñas?

—Nosotros empezamos a trabajar con la familia sobre el 2013, cuando los padres se acercaron a buscar información sobre la enfermedad. Las familias y pacientes que tienen un diagnóstico de enfermedad ultrarrara es común que se sienten un poco solos y desorientados, porque no hay un soporte, algo a través de lo que ellos tengan por dónde tirar. Llegaron a la consulta con Federico Martinón, pediatra, que es mi jefe. La realidad es que se creó todo este grupo de soporte médico y, a partir de ahí, decidimos darle un seguimiento a la parte de la investigación, que es esencialmente lo que hacemos en el laboratorio. El nuestro se dedica, principalmente, a la genética, infecciones y vacunas en pediatría. Esto se salía un poco de nuestro perfil, sin embargo, tenemos un grupo multidisciplinar. Yo llegué en el 2015 y sí que me enfoqué directamente en esta línea de investigación, que se ha financiado gracias a la labor de la Asociación Gallega de Heteroplasia Ósea Progresiva, fundada por los padres de las niñas. Desarrollé mi tesis doctoral haciendo un estudio completo con todas las herramientas que teníamos. Empezamos a trabajar a raíz de las cirugías que se le iban haciendo a una de las niñas, lo que nos permitió montar un pequeño biobanco. 

—¿Cómo lo hicieron? 

—La principal línea de investigación era entender por qué son diferentes. Por qué si son gemelas, idénticas, monocigóticas, con la misma mutación, que además se creó de nuevo porque los padres no la tienen, no logramos saber qué es lo que está pasando. Decidimos empezar por ahí, en el porqué la enfermedad cursa diferente. Arrancamos con análisis de sangre, porque el tejido solo tenemos el de la niña que tiene una progresión más avanzada, por las cirugías. Por eso hicimos análisis en sangre, pero de todo tipo: de proteínas, de genes, de expresión génica, epigenética… Es cierto que es muy complicado porque no hay frente a qué comparar. Después, desarrollamos el biobanco de las células y, por mi parte, en conjunto con todo mi laboratorio, empecé a probar diferentes fármacos. Lo estamos utilizando como un modelo de experimentación para entender cómo se desarrolla, a nivel in vitro. Saber por qué la célula, cuando se divide, va a un lugar erróneo. 

—¿Han existido avances?

—Sí. Logramos determinar que la niña no genera solo un tipo de osificación, sino que hay dos tipos. En su caso, es mixta. Una parte puede crear intramembranosa, pero también tiene la otra, la endocondral, que tiene otra ruta añadida: primero al cartílago y luego a osificación. Es verdad que en esta investigación tiramos de dónde podemos. Es cierto que no tenemos una respuesta. Pero hemos encontrado pequeños detalles que podrían, más adelante, aportar luz. En el caso de los fármacos, sabiendo que tiene estos dos tipos de osificaciones, dentro de los fármacos que pudiéramos probar está uno dirigido no solo a un tipo de osificación, sino a los dos. 

—Habéis creado un nuevo modelo celular. 

—Sí. Esta nueva parte, que es el desarrollo de un modelo celular que no es a partir de los tejidos de la niña, es una célula troncal. Y a partir de esta, vamos a hacer otro tipo de análisis. 

—A corto o medio plazo, ¿qué os gustaría descubrir?

—Sin duda, nuestro principal objetivo es encontrar, primero de nada, algún biomarcador de progresión. Algo que permitiera a la clínica orientarse un poco hacia dónde puede ir el paciente. Dar con alguna diana terapéutica real, algo por lo que realmente puedas decir: «Esta ruta celular es la que está más involucrada y tenemos un fármaco que puede mediar esta situación». Hay que ser muy realistas, la enfermedad es muy compleja y todo lo que compromete es complejo. Nos han llegado a preguntar sobre la terapia génica. Sí, es un gran campo para explorar en enfermedades como esta, pero claro, hay que ver detalladamente cómo se afecta la célula. No todas las terapias o tecnologías pueden aplicarse a todas las enfermedades. Creo que nuestro objetivo es encontrar un marcador de progresión. Teniendo en cuenta que vamos de una forma muy individual, porque creamos este modelo a partir de la mutación de las niñas y puede ser un poco diferente a la de otra paciente. Nos encantaría encontrar algo que nos permita saber por qué son distintas, porque ya habla de la progresión; y el tratamiento, por supuesto, también es uno de nuestros objetivos. 

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