Estas mujeres tienen la clave de un antídoto natural contra el alzhéimer

El doctor Sepúlveda, junto con médicos de Medellín y de la Universidad de Harvard, acaba de publicar los resultados de sus estudios en la revista Nature Medicine. Los autores han hallado en el ADN del paciente una especie de antídoto natural contra el alzhéimer, un ángel de la guarda genético que protegió su cerebro de un deterioro precoz y devastador.

De todos modos, eso no impidió que el cerebro del hombre presentara un aspecto terrible, habitual en los enfermos de alzhéimer: por todas partes había depósitos proteicos en forma de placas y fibrillas. También había evidencias de una mortandad neuronal masiva. «Pocas veces había visto una atrofia tan severa», dice Sepúlveda. Sin embargo, descubrió que esa muerte de neuronas no había alcanzado a una región concreta. La corteza entorrinal parecía intacta. «Esta región tiene un papel central en la enfermedad», concluye.

Su descubrimiento ha llegado en un momento crítico para el tratamiento del alzhéimer. Después de décadas, por primera vez están saliendo al mercado fármacos que atacan esas placas proteicas típicas de la enfermedad. Sin embargo, los nuevos productos tienen efectos secundarios peligrosos y sus resultados son limitados. Frenan un poco el deterioro cognitivo, pero no lo detienen. Ante resultados tan pobres, muchos empiezan a pensar que la solución debe venir por otro camino.

El doctor Sepúlveda también es de Colombia, como el hombre cuyo tejido cerebral guarda en su laboratorio. Este país tiene una relevancia especial para el alzhéimer. ¿El motivo? Allí vive una familia en la que la mutación paisa está muy extendida.

Diego Sepúlveda estudió en Medellín con Francisco Lopera, un prestigioso neurólogo que ha dedicado toda su vida a 'la bobera', como se llama en la montaña colombiana a la demencia provocada por el alzhéimer. Lopera empezó a interesarse por esta enfermedad en 1982. Era un joven neurólogo cuando una mujer acudió a él, acompañada por un campesino. El paciente tenía 50 años y una demencia muy avanzada. La mujer le contó que el padre del enfermo, su abuelo, y muchos parientes también habían acabado «bobos». Era un problema muy conocido en la comarca y muchos creían que era cosa de brujería.

Lopera empezó a investigar. Habló con los primos de su paciente, consultó registros parroquiales, extrajo sangre a los campesinos de la zona, los sometió a test cognitivos... Hasta que logró reconstruir el árbol genealógico de la familia. Y en el proceso descubrió una segunda familia arrasada por 'la bobera', y luego una tercera, y una cuarta, todas emparentadas.

En la actualidad, Lopera tiene identificado el gen del alzhéimer en 25 familias concentradas en la misma comarca, también ha seguido su rastro a lo largo de varias generaciones. En total ha reunido los nombres de más de cinco mil personas vivas con antepasados comunes y los ha ordenado en un enorme árbol genealógico que se remonta hasta el siglo XVIII, cuando dos hermanos procedentes de España llevaron consigo la mutación paisa.

Lopera y su equipo han localizado a 1200 portadores de la mutación, un tesoro incalculable para el estudio del alzhéimer. Los científicos confían en que impulse una investigación que en la actualidad parece encallada.

El estudio del alzhéimer empezó en 1906, cuando el alemán Alois Alzheimer describió el caso de Auguste D. La mujer presentaba problemas de memoria y desorientación, «me he perdido», repetía. Tras su muerte, los médicos hallaron en su cerebro esos depósitos de proteínas tan característicos.

Desde ese momento, la proteína beta-amiloide, de la que están compuestas las placas, se convirtió en la principal sospechosa de provocar la muerte de las neuronas. Los investigadores vieron confirmadas sus suposiciones cuando comprobaron que los genes defectuosos que causaban la enfermedad también tenían un papel clave en el metabolismo amiloide en el cerebro.

La industria farmacéutica volcó ahí todos sus esfuerzos. Se han invertido miles de millones en la investigación de medicamentos antiamiloides. Pero los resultados siguen siendo decepcionantes. Se ha conseguido contrarrestar la formación de las placas, pero el deterioro de los pacientes continúa. En algunos casos, incluso se acelera.

A pesar de las enérgicas protestas del mundo especializado, hace dos años las autoridades sanitarias estadounidenses aprobaron el uso de un anticuerpo contra la beta-amiloide desarrollado por la farmacéutica Biogen. El medicamento fue un fracaso y la empresa lo retiró, aunque ya ha lanzado otro para sustituirlo. Y una de sus principales competidoras, Eli Lilly, acaba de anunciar resultados prometedores relacionados con otro anticuerpo, aunque los expertos alertan de efectos secundarios importantes.

Cada vez más especialistas temen que la industria se esté equivocando al centrar sus esfuerzos en las placas de amiloide. Frente a sus dudas, los partidarios de la tesis amiloide alegan que una intervención temprana aumentaría la eficacia de estas sustancias. Lo ideal, añaden, sería intervenir farmacológicamente antes de que las placas empiecen a formarse.

Es en este punto donde entra en juego el registro de personas con mutación paisa de Lopera. En la mayoría de los pacientes de alzhéimer no se puede aplicar un tratamiento preventivo porque es imposible diagnosticar la enfermedad antes de que afloren los primeros síntomas. Pero, en el caso de los portadores de la mutación, la cosa cambia: un test genético basta para pronosticar de manera muy fiable su aparición.

Lopera, en colaboración con la farmacéutica Roche, puso en marcha un estudio para arrojar luz sobre el tema. Los investigadores trataron con un anticuerpo amiloide a 252 portadores de la mutación paisa y con un placebo a un grupo de control. El año pasado anunciaron sus amargas conclusiones: la proporción de personas en las que habían aparecido síntomas de alzhéimer era igual de alta en ambos grupos.

Este tipo de resultados alimenta las dudas sobre la estrategia seguida por la industria farmacéutica. «No basta con combatir los amiloides», dice Sepúlveda. Las placas de proteínas participan en la evolución de la enfermedad, pero solo son parte de una compleja cascada de fenómenos que acaban desembocando en la muerte neuronal. «Necesitamos ideas nuevas».

Esas ideas nuevas podrían venir de los 'bobos' de Colombia: Lopera lleva años buscando excepciones entre los 1200 individuos que portan la mutación paisa. Hasta ahora ha encontrado a dos personas que deberían haber empezado a tener despistes a los 40 años, pero en los que la enfermedad se manifestó mucho más tarde.

El primer caso que les llamó la atención fue el de Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, una empleada de hogar de Medellín que había sacado adelante a cuatro hijos. A la mujer le gustaba ir de fiesta y beber, pero a pesar de no cuidar mucho su salud el gen paisa, que portaba, parecía no afectarle. Los investigadores se llevaron a Aliria a Boston. Allí, el tomógrafo de emisión de positrones confirmó que su cerebro presentaba los típicos depósitos de amiloide, pero su mente seguía tan clara como siempre.

«Aliria es la Auguste D. de nuestros días», dijo Lopera. Hace 120 años, la primera paciente de alzhéimer ayudó a explicar cómo se producían los daños cerebrales. Ahora, Aliria podría ayudar a explicar cómo se pueden evitar. La mujer falleció en 2020, con 77 años, por un carcinoma. Pero antes había donado su cerebro a la investigación del alzhéimer; así fue como las muestras llegaron al congelador de Diego Sepúlveda en Hamburgo.

Tras numerosos estudios, el neuropatólogo y sus colegas de Harvard y Medellín consiguieron identificar en el ADN de la colombiana un mecanismo protector: en su caso, el gen de 'la bobera' tenía una variante muy especial en la proteína apoE. Por otro lado, Lopera localizó a otra persona que, a pesar de portar el gen, parecía inmune a los síntomas de 'la bobera'. Esta vez, era un hombre. Se trata del protagonista del estudio que recientemente han publicado Diego Sepúlveda y sus compañeros de investigación.

Al igual que Aliria, este hombre viajó poco antes de su muerte hasta la Universidad de Harvard para someterse a un estudio. «Tenía 73 años y seguía mentalmente en forma», cuenta Sepúlveda. Y eso que las pruebas neurológicas certificaron la presencia de importantes alteraciones.

La variante protectora del gen apoE identificada en el caso de Aliria no aparecía en su material genético. Sin embargo, los investigadores se toparon con otro posible factor protector. Creen que un cambio extraño en un gen que codifica una proteína llamada 'reelina' es la responsable de que este segundo caso consiguiera escapar también a los efectos del alzhéimer. La reelina se une a los mismos receptores que la apoE, aunque la interacción de los genes aún no está clara. «Pero las piezas del puzle van encajando», dice Joseph Arboleda, el encargado de los análisis genéticos realizados en Harvard.

Más allá de estos prometedores hallazgos, Sepúlveda se muestra fascinado por un detalle muy llamativo: el efecto protector de la reelina se limita a la corteza entorrinal. «Parece que solo es capaz de preservar de la muerte a las neuronas de esta pequeña región cerebral», dice. Este hecho podría tener una enorme relevancia médica: «Tenemos que concentrar los tratamientos en esta región», afirma. También confía en que les permita seguir adentrándose en los secretos de nuestro cerebro: «Todo apunta a que la corteza entorrinal podría ser un cuadro central de conexiones de nuestro pensamiento».

© Der Spiegel