El laboratorio de la esperanza: aquí se esconde el secreto para una vejez sin demencias
Ulrich Hartl
Bioquímico y premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA
Ulrich Hartl
Bioquímico y premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA
Tú, como todos los humanos, estás compuesto por treinta billones de células, millón arriba, millón abajo. Son las que hacen que estés vivo. Y cada célula es un universo en sí misma, un territorio hostil en el que trabajan, se asocian, se reproducen, se matan millones de moléculas de forma constante. Cada célula está integrada, básicamente –lo recordarás del colegio–, por el núcleo, que contiene el material genético (el ADN); la mitocondria, que le proporciona energía; y el citoplasma, el líquido gelatinoso que hay en su interior. En medio de todo ello operan las proteínas, los 'ladrillos de la vida'. Cada proteína, siguiendo las instrucciones que están grabadas en nuestro ADN, desarrollará una función específica y acabará siendo parte de un ojo o de un riñón o del cerebro… Pero, para definir cuál será su tarea, la proteína, que es una cadena de aminoácidos, antes tiene que plegarse, convertirse en tridimensional. Su forma determina su función. Y, para poder hacerlo bien, en medio de ese competitivo y peligroso universo que es la célula, las proteínas se sirven de unas 'máquinas', otras proteínas cuya función es esa: protegerlas mientras se pliegan. Se llaman 'chaperonas'.
El mecanismo que custodia el modo en que se pliegan las proteínas –imprescindible para que tú y yo estemos vivos– lo descubrió a finales de los años ochenta Ulrich Hartl, director del Instituto de Bioquímica Max Planck en Múnich. Lo hizo en colaboración con Arthur Horwitz, de la Universidad de Yale, y más adelante, y desde otro enfoque, ahondaron en ello Kazutoshi Mori, de la Universidad de Kioto, y Peter Walter, de la Universidad de California en San Francisco. El hallazgo de las chaperonas, que protegen el correcto plegamiento de sus colegas, es determinante para el entendimiento de muchas enfermedades, en especial de los trastornos neurodegenerativos como el alzhéimer y el párkinson, o el propio proceso de envejecimiento. La comprensión de su funcionamiento resulta indispensable para desarrollar medicamentos. Por eso, los cuatro investigadores han recibido el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina. Hablamos con Hartl en su laboratorio de Múnich.
XLSemanal. Su gran aportación fue descubrir el funcionamiento de las chaperonas; curioso nombre para una labor que en español también denominamos 'hacer de carabina'.
Ulrich Hartl. Una chaperona era, por lo general, una mujer mayor que vigilaba a una joven para evitar interacciones no deseadas con hombres que querían aproximarse a ella. Una proteína chaperona hace algo similar. Asegurarse de que nada interfiere en el correcto plegamiento de las proteínas. Porque si no se pliegan correctamente se adhieren entre ellas. Y esa adhesión indeseada es responsable de algunas de las enfermedades humanas más serias.
XL. Lo que usted descubrió, en concreto, es que las proteínas no se pliegan 'por casualidad'.
U.H. Cuando empezamos, se asumía que el plegado ocurría espontáneamente. Y esto es cierto para proteínas pequeñas que se estudiaban en un tubo de ensayo. Pero nuestras células son un hábitat muy diferente a un tubo de ensayo: están muy pobladas, llenas de moléculas, y esto aumenta la probabilidad de que las proteínas sufran interferencias que impidan su correcto plegado. Y lo que descubrimos es que normalmente se pliegan bien porque hay unas 'máquinas' dentro de las células, las chaperonas, que las protegen.
XL. ¿Cómo funcionan?
U.H. La chaperona es una proteína grande formada por varias proteínas que se pliegan creando una burbuja. Y esta burbuja capta una proteína que esté en proceso de formación. La atrapa como a una mariposa y entonces pasa algo alucinante, que nos llevó mucho tiempo averiguar, y es que la chaperona tiene una tapa, lo que le permite encapsular la proteína en formación dentro de la burbuja; y ahí puede plegarse, como protegida por un escudo, del espacio salvaje de la célula.
XL. Eso fue en los ochenta. Pero hoy ustedes se han convertido en 'estrellas' de la ciencia porque ahora sus chaperonas se pueden convertir en medicinas contra las enfermedades neurodegenerativas. Porque lo que desencadena esas enfermedades es, precisamente, la acumulación de proteínas mal plegadas, ¿no?
U.H. Yo creo que es la causa principal, y muchos piensan como yo; no todos. Pero, sin duda, eso es necesario para la progresión de la enfermedad. Eso está claro porque ya tenemos los primeros fármacos que pueden prevenir o remover estos agregados, que en el caso del alzhéimer son los péptidos llamados 'beta-amiloides' que se acumulan en el cerebro; antes de que aparezcan los primeros síntomas, estos depósitos forman placas entre las neuronas que resultan tóxicas y son responsables del progresivo deterioro cognitivo.
XL. ¿Cómo evitar que aparezcan y se acumulen como grumos esas proteínas mal plegadas?
U.H. Hay dos formas: puedes prevenir su formación o puedes revertirla, invertir el proceso una vez que se han formado. Para cualquiera de las dos opciones necesitas chaperonas. Hay investigaciones en ambos sentidos. La mejor forma de hacerlo, creo, sería aumentando la cantidad de chaperonas en la célula. Para eso tienes que inducir a la célula a una situación de estrés. Creemos que podemos hacer medicinas que lo consigan. Pero te tienes que asegurar de que esa situación de estrés no genere otros daños no deseados.
XL. Ingeniería genética, biología sintética... Una pregunta inevitable: ¿cuál es el origen de la vida? ¿Cómo surgió la primera célula?
U.H. No lo sabemos. Tenemos algunas teorías, pero yo creo que es un evento extremadamente inusual. Nos dicen que las moléculas biológicas se crearon en una cierta sopa primordial y luego hubo una especie de rayo y se formó un tipo de aminoácido… Está bien, eso pudo haber pasado, pero, en mi opinión, seguimos sin tener ni idea de cómo eso derivó en la primera célula funcional.
XL. ¿Cree que ese evento fue tan excepcional que no puede tener una explicación racional?
U.H. No, no, tiene que haber una explicación. Yo no creo que haya un Creador que se haya tomado la molestia de empezar con una molécula, y luego la sopa, y luego la célula, y millones de años… Un Creador se habría saltado tantísimos pasos, digo yo [sonríe]. Hay una explicación, pero no la conocemos.
XL. ¿El ser humano está cerca de crear vida artificial de la nada?
U.H. Bueno, la biología sintética está ahí. Aquí hay un departamento centrado en ello, en crear una célula artificial. Es el objetivo. Pero yo creo que estamos lejos aún.
XL. ¿Pero hace veinte años soñaba siquiera con crear estas bacterias sintéticas, proteínas artificiales…?
U.H. Probablemente no.
XL. Pues en otros veinte años igual tenemos células que no provienen de aquella 'célula primordial' de la que todos descendemos. Igual somos capaces de crear células artificiales, vida, a demanda...
U.H. Puede pasar. Puede haber un descubrimiento disruptivo.
XL. ¿Y cree que sería bueno?
U.H. Lo que hacemos hasta ahora es usar la biología sintética para, por ejemplo, crear medicinas preventivas de enfermedades neurodegenerativas o descomponer tóxicos en la atmósfera… y sí, eso es bueno.
XL. Pero también se podría usar para 'mejorar la raza humana'.
U.H. Es un área diferente. Eso es genética; es la tecnología CRISPR, que permite alterar el genoma humano de forma que, a largo plazo, ciertas enfermedades serán erradicadas. Si algún día, dentro del embrión, podemos mutar un gen para que no puedas desarrollar alzhéimer [con esa modificación, al margen de cómo se plieguen las proteínas, nunca llegarías a generar esa enfermedad], es obvio que alguna agencia regulatoria aprobará que hagamos la mutación.
XL. ¿Esto va a ocurrir?
U.H. Claro, no veo razón para que no. Pero es un proceso largo, eso sí. Hay que convencer a las células de que esa manipulación no tenga contraefectos. Pero eso pasará, estoy convencido.
XL. Pero, una vez que abres esa puerta, ¿por qué no modificar el gen para que el bebé sea más listo?
U.H. Eso es muy difícil. Vamos a centrarnos en enfermedades que son causadas por un solo defecto genético.
XL. Pero hay algo inquietante en esto, cercano a la eugenesia...
U.H. Sí, sí, por eso tiene que estar muy controlado, estoy muy a favor de su regulación. Pero eso de hacer a una persona más inteligente es algo multifactorial, no es mutar solo un gen. No lo veo realista. Pero tratar enfermedades por manipulación genética... claro que ocurrirá. Y para tener una expectativa de vida más larga y más saludable.
XL. ¿Tendremos 90 años y nos sentiremos como con 30?
U.H. Quizá no algo tan extremo, pero yo tengo 67 años y no siento que mi perspectiva ni la forma en que trabajo hayan cambiado a cuando tenía 30 años menos. Por eso es estúpido jubilarse tan pronto.
«Hay dos áreas donde nuestra investigación tiene aplicaciones: las enfermedades neurodegene- rativas y la agricultura. Y quizá sea más importante esta última». Hartl se sorprende de que no prestemos más atención al ‘problemón’ de la falta de alimentos ante el aumento de la población. «Tenemos que incrementar la producción agrícola en un 50 por ciento en los próximos cuarenta años». Y para hacerlo es... Leer más
XL. Comprenderá que eso se puede aplicar a su trabajo, no al de una persona encargada de la limpieza u otros trabajos físicos.
U.H. Claro, entiendo mi posición privilegiada. Pero hay gente que quiere jubilarse y después no sabe qué hacer con su vida. Sin un propósito, puede ser terrible vivir tantos años.
XL. ¿Y qué haremos? Porque, con la inteligencia artificial, trabajo no va a haber...
U.H. Pues habrá que plantearse qué otras cosas se pueden hacer. Es evidente que tenemos un problema. Porque ahora, por primera vez, estamos en el camino de poder alargar la esperanza de vida. No para todos, pero igual para unos cuantos sí podremos con una combinación de genética, estilo de vida…
XL. ¿Unos cuantos? Y aquí viene otro problema: más diferencias aún entre ricos y pobres.
U.H. Obviamente toda la gente con dinero que pueda hacer cualquier cosa para alargar su vida la hará porque quiere seguir disfrutando de su riqueza [ríe]. Eso ya está ocurriendo.
XL. ¿Cuánto se ha avanzado ya en este sentido?
U.H. Bastante. Nuestro organismo depende de una enorme cantidad de parámetros que cambian. Ahora podemos monitorizar esos cambios en millones de individuos durante toda su vida y usar la inteligencia artificial para filtrar patrones: qué enfermedades desarrollan, qué tratamiento funcionó… Eso cambiará la medicina radicalmente porque podremos actuar antes de que se desarrolle la enfermedad. Podremos predecir si una persona va a tener diabetes en veinte años y sabremos que, si tomamos una serie de medidas ahora, podremos, por lo menos, posponerlo. La enfermedad comienza mucho antes que los síntomas. Pero aún no estamos usando esa información. Y lo haremos.
XL. ¿Se ha hecho usted un test del genoma?
U.H. No, pero estoy pensando en ello. La cuestión es si, cuando tenga esa información, puedo hacer algo con ella. Si saberlo me permite tomar un medicamento para retrasar la potencial enfermedad, lo haría.
XL. Usted investiga en la Sociedad Max Planck, una red de institutos de investigación científica, que, con 20 premios Nobel en sus filas, está considerada una de las organizaciones de ciencias básicas más prestigiosas del mundo. Y eso que financiar ciencias básicas no es muy popular...
U. H. Los gobiernos siempre están amenazando con esa idea de cambiar a la investigación aplicada en lugar de apoyar a las ciencias básicas. Aunque la historia nos ha demostrado innumerables veces que lo que promueve el progreso es la investigación básica. Investigación básica significa que estoy interesado en cómo funcionan las cosas. Sin más, sin un objetivo concreto, sin una utilidad inmediata. Cuando empezamos con las chaperonas no teníamos ni idea de si iba a tener relación alguna con enfermedades concretas. Solo queríamos saber cómo funcionaba un determinado proceso en una proteína. Con la vacuna para la Covid pasó lo mismo. Katalin Karikó quería hacer un experimento de introducir el ARN mensajero en una célula y forzar al organismo a crear una determinada proteína. Y durante muchos años nadie estaba interesado en ello, hasta que, de repente, su investigación se convirtió en la base que permitió encontrar la vacuna de la Covid.
XL. El problema es que su investigación o la de Karikó se financiaron con impuestos y ni usted ni ella ni sus laboratorios han visto las ganancias de los fármacos que se han fabricado después gracias a su investigación... pública. El beneficio de esa investigación básica acaba en empresas privadas, farmacéuticas o tecnológicas, que, además, evitan pagar impuestos.
U. H. Yo no soy el más adecuado para plantear como solucionar eso ni estoy en una posición en la que pueda quejarme de financiación.
XL. Lo entiendo, porque forma parte usted de la Max Planck, con un presupuesto anual de dos mil millones de euros de dinero público.
U. H. Sí, sí, es un gran presupuesto, por eso no me quejo. Pero, mírelo así: la enfermedad del alzhéimer cuesta a la humanidad, a los estados, billones de dólares. Cuidar a los enfermos de alzhéimer es muy caro y agotador para la sociedad. Comparado con eso, el dinero que se destina a la investigación del alzhéimer es una cantidad minúscula. Deberíamos gastar mucho más dinero en la investigación básica, porque es el conocimiento que sienta las bases para que otros desarrollen las medicinas, aunque al principio no sepamos hacia dónde va esa investigación.
XL. Porque, si lo he entendido bien, en ciencia básica el 95 por ciento de los experimentos fracasan…
U. H. Depende de lo que entiendas por fracaso. Yo soy un defensor absoluto de la investigación basada en hipótesis. Y que una hipótesis se pruebe errónea no es un fracaso; ese experimento te da un montón de información sobre cuál podría ser el camino.
XL. Pero debe causar mucha frustración, ¿no?
U. H. Sí, en los jóvenes investigadores causa frustración. Yo no me frustro tanto. Los jóvenes ahora necesitan mucho más, como diría... apoyo, porque hay una expectativa de que las cosas tienen que salirles bien, lo que limita su habilidad para correr riesgos. Pero entiendo su circunstancia: cuando yo era estudiante no se me pasaba por la cabeza la posibilidad de estar en el paro, pero ahora es bastante común.
XL. ¿Cómo combate el desánimo?
U. H. Yo tengo un equipo excelente de jóvenes en el laboratorio, muy implicados con el trabajo. Tienes que transmitirles que algo, en algún momento, va a funcionar. Y cuando descubren algo, se convierte en una adicción. Porque la mayoría de la gente no descubre nada en su vida. Cuando descubres algo, cuando ves algo relevante que nadie ha visto antes, es la mejor sensación que se puede tener.
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