Adrián Llerena, experto en farmacogenética: «¿Cuántos fármacos se han perdido, tras costar millones, por darse a la persona equivocada?»
EL BOTIQUÍN
Tras descubrir durante el inicio de su carrera que un mismo fármaco provoca distintos efectos en sus pacientes, decidió orientar su carrera al estudio del medicamento
12 may 2024 . Actualizado a las 17:43 h.A Adrián Llarena la medicina le deparaba una sorpresa desagradable. Cuando comenzó su actividad clínica en medicina, descubrió que todo aquello que había estudiado en sus libros de farmacología solo era un enorme depende; que lo que había dado por seguro, funcionaba solo a veces. Así que reorientó su carrera para descubrir qué hacía que unos fármacos funcionasen 'mejor' en unos pacientes que en otros. Se fue al Instituto Karolinska en 1988. Lo hizo para encontrar respuestas y solo encontró nuevas preguntas. Desde entonces lleva investigando cómo reaccionan las diferentes poblaciones del mundo a fármacos que fueron pensados, ideados y desarrollados, principalmente, para la población caucásica. El experto de farmacogenética, doctor y catedrático, es además coordinador de la Red Iberoamericana de Farmacogenética y Farmacogenómica (Ribef) que, desde el 2006, estudia a cientos de poblaciones con características genéticas propias y a las que nadie tuvo en cuenta cuando los fármacos se desarrollaban en Estados Unidos o Europa.
—¿Cuándo nos empezamos a dar cuenta de que no todos los fármacos actúan igual en todas las personas?
—Nos hemos dado cuenta toda la vida, pero por distintas razones no le hemos querido hacer caso. Todo el mundo conoce a alguien que ha tomado una medicación que dice que no le sienta bien o que asegura que «no le hace nada». El problema es que nos hemos movido siempre en la monitorización clínica; en base a la comunicación con el paciente, se toman las decisiones: «Déjalo y tómate otra cosa», pero nunca hemos sabido por qué. Cuando es una reacción adversa menor, como que un analgésico te funcione mejor que otro, aceptamos que no pasa nada. Ahora, si hablamos de un anestésico, de un medicamento para la esquizofrenia o de un ciclo oncológico en el que la reacción adversa puede ser mortal, ya no hay tiempo para arreglarlo.
—Yo mismo tengo la sensación de que el naproxeno me va mejor que el ibuprofeno.
—Pero es que esto es de sentido común. ¿O acaso tú conoces algo en la vida que le vaya bien a dos personas? ¿Tiene sentido en el siglo XXI que tratemos a toda la población del mundo de la misma manera?, ¿a ocho mil millones de personas?, ¿hay algún producto que se comercialice de la misma manera para toda la población del planeta? Si es que hasta el tallaje de la ropa es diferente. La realidad es que vivimos en un anacronismo no adaptando la medicación a las características poblacionales e individuales.
—¿Esto sucede porque muchas de las implicaciones genéticas las sabemos desde no hace mucho tiempo?
—No es solo una cuestión de esto. No confundamos biología molecular con genética. Ahora tenemos las herramientas, pero la heredabilidad de las cosas ya la conocíamos desde antes de la aparición de la biología molecular. Confundimos las herramientas con el conocimiento y, de repente, parece que sin la biología molecular no sabíamos nada de genética. Ya sabíamos que había familias que con los antiiflamatorios no esteroideos les iba mal. Si aparece un paciente en consulta que te cuenta que, después de tomar estos medicamentos, el abuelo tuvo una hemorragia digestiva; la abuelita, también; el papá, también; y la madre echa sangre por la boca, ¿se lo vas a dar al hijo? Antes, un médico de familia era un señor que vivía toda su vida en un pueblo y que se sabía cómo funcionaban las familias; medicina tradicional. Ahora tenemos la herramienta, lo podemos objetivar, pero el concepto ya lo teníamos ahí.
—Claro, pero al final era guiarse por aspectos puramente clínicos; observacionales. Pero al no disponer de la herramienta hasta hace muy poco, ¿no era poco científica la explicación de lo que sucedía?
—Pero es que los ensayos clínicos los seguimos haciendo sin ingeniería molecular. Que haya una herramienta biotecnológica no lo hace más científico. En un ensayo clínico damos una medicación, evaluamos cómo funciona clínicamente y con esa información se saca un fármaco al mercado. No se hace un análisis de genoma completo. Que hay personas que responden de manera distinta a una medicación es algo que hemos observado toda la vida. ¿Cómo resolvíamos eso? Con intuición en la parte clínica. Solo que a veces perdíamos a gente que, hubiéndole ajustado un poquito la dosis, podría haber seguido tomando una medicación que le iba bien y que, sin embargo, tuvieron que dejar. Y había gente que, desgraciadamente podía morir a causa de una reacción adversa que se pudo haber evitado. Hoy esto no pasa y ese es el gran cambio.
—Cuando hablamos de «medicina de precisión» solemos referirnos a tratamientos complejos como los oncológicos, ¿pero y en el resto de fármacos? Porque una persona que pesa 50 y otra 120 toman la misma dosis de paracetamol, tiene lógica pensar que o a uno le sobra o a otro le falta...
—Ahí estamos hablando de un factor puramente fisiológico, que es el peso, que es un elemento de variabilidad. Pero después estarían todas las proteínas que influyen en el tráfico del medicamento desde que se toma hasta que sale. Tiene que pasar por el intestino y ahí hay factores ambientales. ¿Qué estás comiendo?, ¿cómo lo estás comiendo? Además tienes los factores genéticos: para que entre el fármaco por tu intestino, tiene que haber una proteína que facilite su absorción. Y esa proteína puede funcionar más rápido o más lento. ¿Cuánta gente conoces que tiene digestiones pesadas o que absorbe más o menos las cosas? Y además, una vez que llegue, tiene que distribuirse; entrar y salir de las células. Cada vez que una sustancia química entra y sale de una célula, interviene una proteína que es la que se encarga de meterla y de sacarla, como si fuese un ascensor. Luego llega al hígado y ahí tiene que poder romperse para eliminarse, y hay enzimas que se encargan de ello para permitirle unirse al agua y salir por la orina. Fíjate en la cantidad de proteínas que están influyendo a lo largo de todo el ciclo del medicamento de las que no sabíamos nada. En los años ochenta, medíamos únicamente la orina o la sangre para poder saber cuánto llegaba, ahí nos quedábamos. Hoy podemos conocer las mutaciones o la variabilidad en cada una de esas proteínas y conocer el circuito mucho mejor. Empezamos a conocer las piezas del sistema.
—Si hay alguna especialidad en la que aplicamos precisión con los fármacos es frente al cáncer.
—En oncología lo que hemos llegado a hacer es identificar la diana. Pero fíjate que para que el fármaco llegue a la diana, que es lo que llaman medicina de precisión, primero tiene que poder impactar en el blanco; se tiene que absorber. Tiene que ir a cada célula, pasar por cada vaso y salir, llegar al hígado y allí romperse más o menos, entrar en el riñón para que el paciente lo orine. Tenemos que hacernos una idea del ciclo completo del proceso.
—Es decir, sabemos cuál es el destino, pero no sabemos qué carreteras que llevan a él.
—Claro. La medicina de precisión es un avance, no confundamos a la gente. Ahora bien, si conocemos la diana del tumor pero el 'veneno', por llamarlo de alguna manera, no se 'engancha', ¿no está claro que es una tontería administrarlo? Al final, este receptor del que hablamos es también una proteína. Y si tiene una variación que va a impedir que el fármaco se 'enganche', pues oye, no se lo des. ¿Vas a arriesgar al paciente al daño que genera ese medicamento en cada una de sus células? Es que la gente piensa que el fármaco llega al tumor y ya está, pero también está llegando al cerebro, al timo o a la glándula tiroides. Pero fíjate en que, aunque te asegures que la proteína de la diana donde tiene que engancharse el fármaco es la apropiada, tampoco te aseguras de que funcione. Puede que el fármaco no llegue en suficiente concentración. Por tanto, la medicina de precisión, que parece que conceptualmente es más, en realidad es un paso previo e inicial de la medicina personalizada.
—Las poblaciones son cada vez más diversas a nivel genético. Hace 50 años era muy difícil que por una consulta de un médico alguien que no fuese un paciente caucásico; hoy, ya no. ¿Existen cambios en cómo procesamos los fármacos unos y otros?
—El componente étnico a nivel poblacional influye. Cada población va a tener una frecuencia mayor o menor de cada una de estas proteínas encargadas de metabolizar un fármaco. Porque adaptativamente se han desarrollado en un lugar en el que había unas condiciones concretas. En función de si allí había más de esta planta o de la otra, de esta comida o de la otra, sobrevivían los individuos que tenían más capacidad adaptativa y que no se intoxicaban. Y esa población, con el paso de los siglos, migró. Por tanto, en términos poblacionales, si tú tienes que hacer un programa de farmacogenética, tendrías que adaptarlo a las frecuencias que suceden en esa población. Te voy a poner el cáncer de colon como ejemplo.
—¿Qué diferencias hay en el tratamiento de un cáncer de colon en Europa frente a otro en África?
—En todos los cánceres,se genotipa primero. Y esto no se hace para encontrar la diana de precisión del tumor, sino para ver el metabolismo del fármaco. Porque aquel que lo metaboliza muy lentamente, se intoxica. E intoxicarse con un antineoplásico, imagínate lo grave que es. Las variantes genéticas que se dan en caucásicos no son las que se dan en población africana. Lo que pasa es que el conocimiento que tenemos del genoma es de la población blanca del planeta. Y se está produciendo una desviación; el 90 % de la información que tenemos es del genoma de los blancos. Pero es que encima los ensayos clínicos los hacemos en población blanca, que son los que al final consumen y compran el medicamento. Cuando aplicamos un medicamento a un indígena americano, su genómica es distinta, un quechua que ha tenido que sobrevivir en Los Andes a 3.000 metros de altura tiene otra genética que le ha permitido adaptarse. Y no se han hecho ensayos clínicos en esas poblaciones. La etnicidad es un elemento que hay que tener en cuenta para prececir la variabilidad. Pero queda otro componente importante, que es la medicina ancestral. La gente de allí utiliza sus hierbas que provocan interacciones con los medicamentos que les damos y que muchas veces no conocemos. En el siglo XXI podemos generar un sesgo evolutivo, porque estamos favoreciendo la supervivencia de la población blanca y generando una brecha biotecnológica con otras poblaciones autóctonas. ¿Porque qué pasa cuando esa gente emigra y se mezcla? La población del mundo se está mezclando a gran velocidad. Antiguamente tenían que pasar siglos para identificar grupos poblaciones, pero esos grupos poblacionales están desapareciendo porque cada vez nos mezclamos más. Vamos a un futuro de individualización.
—Si un día leemos que se ha publicado un gran avance científico, ¿es posible que no vaya a ser útil para todos?, ¿no convierte esto que dice la ciencia en algo todavía más lento?
—(Se ríe). Yo dejé la medicina clínica, pero empecé mi carrera como un médico normal que se imaginaba a cuánta gente iba a salvar. Pero cuando empecé a trabajar, vi que las medicaciones funcionaban en cada persona de una manera distinta. Y yo decía, ¿pero si todo lo que me he estudiado en el libro de farmacología clínica no se da en la realidad? Te encuentras es una variabilidad tremenda. Dejé la parte clínica y me dediqué exclusivamente a la ciencia del medicamento. Me fui al Instituto Karolinska de Estocolmo, me quise ir al sitio donde más se supiese. Esto fue en el año 1988, han pasado casi cuarenta años, y lo único que tengo son nuevas preguntas. Cuanta más información hay, más preguntas aparecen. Detrás de cada buen trabajo, lo único que logras son buenas preguntas.
—Suena un poco desasosegante.
—Es ese hámster que da vueltas en su rueda. Yo creía hace cuarenta años que cuando respondiese una pregunta todo iba a cambiar. Y no, cada vez que he resuelto una pregunta lo único que he obtenido es una nueva que no sabía ni que existía. Fíjate que los grandes avances científicos han surgido por serendipia, algo que, como científico, es para darte con la cabeza contra una pared. ¿Qué sentido tiene todo esto si al final un gran avance aparece por casualidad?, ¿qué hago yo en esto? Pues nada más que estar preparado por si la casualidad te toca.
—Supongo que el ejemplo clásico es la penicilina.
—Muchísimo. Es que le hemos puesto hasta nombre: serendipia, que viene a ser que toque la flauta y a ver si te coge cerca. Alguien que se dedica a la ciencia tiene que ser lo suficientemente humilde para saber que el acceso al conocimiento es tan enorme y tan limitada la capacidad de la mente humana que lo único que podemos hacer es ponerle el mejor espíritu que podamos. Dicho esto, es verdad que vamos haciendo algunos avances. Hace no tanto, los esquizofrénicos estaban atados en las cuadras en los pueblos de Extremadura. Y antes se quemaba en las plazas de los pueblos a las personas que convulsionaban y echaban espuma por la boca. Así que algún pasito vamos dando. Pero una vida no da para resolver problemas gigantes de la historia de la humanidad.
—Lo que no ha cambiado es dónde está el dinero: varón, blanco y sano. Ellos acaban siendo el centro de la medicina, aunque se empiecen a hacer cosas para revertirlo.
—El supremacismo científico blanco está ahí, vamos a empezar a hablar con claridad. Generamos conocimiento sobre un grupo de la población del mundo. La información genética que tenemos es sobre la población blanca y cuando decimos que el gen X hace Y estamos hablando de lo que pasa en los blancos. En otra población no se da; no sirve. Tenemos que empezar a decir claro que los ensayos clínicos y las recomendaciones las hacemos para población blanca. Que ese conocimiento lo tenemos que hacer más diverso. Empieza a oírse alguna empresa que empieza a pedir poblaciones más representativas, pero si te das cuenta, desde el punto de vista económico, supone una fragmentación de mercado, porque habrá que sacar recomendaciones adaptadas a cada lugar en términos epidemiológicos.
—El azar nos ha puesto, en este sentido, es una posición de privilegio.
—Si crees en un sistema de salud global y lo aplicas en Extremadura, pues población oriental hay poca. Y cuando llegan a consulta los identificas. Pero si estás en San Francisco, puede costar más. La humanidad se lo tiene que hacer ver; hay que cambiar el supremacismo blanco en la ciencia. ¿Y qué pasa con las mujeres? Si es que la mujer tiene otro órganos y lo ignoramos sistemáticamente. No hago análisis sociales ni de género, pero es que el macho y la hembra del mamífero homo sapiens tienen un cromosoma distinto. Hay una diferencia básica, ¿cómo vamos a hablar de diferencias genéticas e ignorar una diferencia entre sexos? Lo que pasa es que esto supone alterar completamente los sistemas de producción y comercialización. Hay una resistencia lógica en los mercados, pero habrá que hablar con ellos. ¿Cuántos fármacos se han perdido, tras costar cientos de millones de euros, porque se han dado a la persona equivocada? Excluir de un tratamiento a un grupo poblacional aumenta la seguridad e incluso es más costoeficiente para el fármaco a largo plazo.