Cerco a la metástasis: los científicos españoles que luchan contra la célula viajera

«Ya entendemos bien cómo se desarrolla el tumor primario. Entendemos peor, pero relativamente bien, qué sucede cuando la metástasis ya se manifiesta y es diagnosticada. Sin embargo, no entendíamos qué ocurre entre que te quitan el tumor primario y se produce la recaída», explica el doctor Eduard Batlle, investigador del IRB Barcelona. A finales del año pasado, este científico publicó un artículo en Nature que ha logrado despejar incógnitas importantes sobre el cáncer de colon, el tercero más común del mundo.

La mayor parte de los pacientes recibe el diagnóstico cuando el cáncer está localizado: el tumor se extirpa y a menudo se trata con quimioterapia para evitar recaídas. Aparentemente es una buena noticia: si está localizado y podemos intervenir quirúrgicamente, el problema parece que queda resuelto. Sin embargo, en un tercio de los casos, el cáncer de colon reaparece en forma de metástasis, a menudo mucho tiempo después. ¿Por qué? Porque algunas células tumorales han escapado del tumor principal y han migrado a otros órganos vitales, como el hígado o el pulmón.

Para que se desarrolle la metástasis, se tiene que producir un fenómeno complejo que los oncólogos conocen como 'cascada metastásica'. Una célula –o, normalmente, un conjunto de ellas– debe separarse del resto de las células que componen el tumor primario. Además, debe abrirse terreno a través de los tejidos que lo rodean e introducirse en los vasos linfáticos o sanguíneos que recorren nuestro cuerpo. Ellos son los que llevarán estas células tumorales hasta el nuevo órgano que se disponen a colonizar –puede que tras años de latencia en los que la capacidad de multiplicarse inherente a toda célula tumoral permanecerá 'dormida' hasta que un buen día se active–. Ninguna de estas células viajeras será detectada por el sistema inmunitario ni por los fármacos que esté recibiendo el paciente.

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El proceso, además, es toda una hazaña que se salta normas básicas del funcionamiento normal del organismo. Por un lado, la división celular es un proceso normal que nos permite crecer y sanar nuestras heridas. Pero esa división tiene un límite, que salta por los aires en presencia de un tumor maligno. Por otro lado, las células, en su funciona-miento normal, no se alejan de sus 'compañeras', y mucho menos se desplazan a otros órganos que las identificarán como extrañas y darán la voz de alarma. De hecho, tan solo un 0,01 por ciento de las células con una potencial capacidad metastásica consigue culminar este largo viaje. La casualidad ha querido que las mutaciones acumuladas en su genoma –5, 10, 20 mutaciones provocadas por una copia errónea del original– le otorguen las características necesarias para completar la conquista de otros territorios. «El cáncer es casi como ponernos frente a una especie paralela, quizá aún más adaptada que nosotros a la supervivencia», escribe el oncólogo Siddhartha Mukherjee en su obra El emperador de todos los males. Porque cada una de esas mutaciones potencian su capacidad de multiplicarse e invadir otros órganos. Sobrevivirán las más aptas, cumpliendo a rajatabla los principios evolutivos de Darwin.

El descubrimiento de Batlle y su equipo supone un triple avance. Por un lado, «revela cómo se comporta el grupo de células tumorales responsable de las metástasis y también los genes que las definen».

Asimismo, abre vías de desarrollo para nuevas terapias, dirigidas especialmente a eliminar esa célula aventurera que se escapa de las demás y que provocará antes o después la metástasis. También permite identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída. Para ellos propone un tratamiento concreto: inmunoterapia previa a la extirpación quirúrgica del tumor. Esto abre las puertas a la prevención de la metástasis.

A la prevención apuntan también las últimas investigaciones de Josep Roma, jefe del laboratorio de sarcomas infantiles del hospital Vall d'Hebron de Barcelona. «Para combatir la metástasis, hay dos vías principales –explica–. Una es intentar tratar esos nuevos tumores, que suelen ser más agresivos que el primario. La otra vía, atacar esas metástasis antes de que se formen». ¿Cómo? Poniendo en la diana no al asesino, sino al cómplice necesario: una proteína que las células tumorales usan para desplazarse y saltar a esa gran autopista que es para ellas el vaso sanguíneo y que utilizan también para adaptarse en el nuevo órgano que se disponen a invadir. Se trata de la integrina alfa9 (ITGA9), que desempeña un papel fundamental en dos de los tumores infantiles más frecuentes: neuroblastoma y rabdomiosarcoma. A raíz de su trabajo –publicado a finales del año pasado en la revista Cellular and Molecular Life Sciences– han desarrollado un nuevo fármaco. De momento funciona en ratones, con resultados prometedores también en cáncer de mama: entre el 50 y el 70 por ciento de los ratones que recibían este medicamento no desarrollaba metástasis. «Además, tiene muy poca toxicidad», sostiene Roma, quien afirma con cautela que, si todo va bien, en cinco o diez años podría empezar a administrarse ya en pacientes humanos. ¿Limitaciones? Hasta ahora el tratamiento es útil para evitar la formación de metástasis, pero no para tratar las ya desarrolladas.

Por su parte, el trabajo de Ana Clara Carrera –profesora e investigadora en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC– se ha centrado en otra proteína, llamada 'PI3K', que desempeña un papel importante en las células madre implicadas en la metástasis de cáncer de pulmón. Las células madre son parte fundamental en el comienzo de la vida de todo organismo, incluido el ser humano: estas células son capaces de generar células especializadas que componen los distintos tejidos humanos. «Las células madre cancerosas permitirían a las células que han viajado hasta otro órgano convertirse en lo que convenga para triunfar en ese nuevo órgano –explica la investigadora–. Es como si a un chaval o a una chica que acaba de terminar la carrera, y está muy especializada, la llevas atrás en el tiempo hasta el comienzo de sus estudios. Puede convertirse en cualquier cosa». Ellas serían así las responsables últimas de la formación del tumor. Atacándolas podríamos terminar con la enfermedad. Aunque falta mucho camino por recorrer, es una de las hipótesis más prometedoras.

Otros caminos a la esperanza vienen de la mano de la inmunoterapia y de las terapias dirigidas: estas últimas parten del análisis genético del tumor. Sabiendo el gen que activará la transformación de las células en un tumor, podemos desarrollar inhibidores que las mantengan a raya. Por su parte, la inmunoterapia busca contrarrestar una de las grandes bazas de las células cancerígenas: resultar invisibles para el sistema inmunitario. «Todos tenemos seguramente muchos tumores iniciales en nuestro organismo, incluso muchas metástasis. Pero el sistema inmune puede con ellos si en las sucesivas mutaciones las células no han acumulado la capacidad de bloquearlo. En las terapias con anticuerpos, tú haces que el sistema inmune vuelva a ser operativo». ¿El problema? Que funciona muy bien con algunos tumores, pero con otros no. Hablamos del cáncer como de una única enfermedad, pero en realidad hay más de doscientos tipos. Otros tantos problemas que resolver. A pesar de las dificultades, cada nuevo avance permite, poco a poco, ver la luz.

A la madre de Adrià Cañellas (a la izda.) le diagnosticaron un cáncer con muy mal pronóstico. Antes de morir, Magdalena Socias se embarcó en lograr fondos para la investigación de su hijo. Recaudó más de 25.000 euros que han tenido fruto: la investigación ha revelado por qué el cáncer de colon acaba tan a menudo en metástasis, tiempo después de que se extirpe el tumor. El hallazgo ha sido recogido por la revista Nature. Cañellas es investigador posdoctoral en el equipo que dirige Eduard Batlle. «Hemos dado un primer paso para prevenir la metástasis en cáncer de colon –dice este último–. Además, ahora sabemos que la inmunoterapia antes de la cirugía resulta mucho más efectiva porque la barrera protectora de las células es aún incipiente».

«Cuando el tumor adquiere cierto tamaño, no le llega suficiente oxígeno. Eso favorece que algunas células emigren. Pero, antes de emprender viaje, a las células les interesa convertirse en células madre para adaptarse a cualquier nuevo órgano donde se acaben instalando». El equipo que lidera esta investigadora ha publicado un estudio en Stem Cell Reports en el que se identifican las alteraciones de la proteína PI3K, que ayuda a la célula durante este proceso. «Cada tipo de cáncer es muy diferente. La inmunoterapia dirigida ya funciona de miedo en algunos de ellos. En el de pulmón, sin embargo, todavía no: por eso es muy importante localizar el tumor en estadio primario, antes de que haya metástasis».

«La metástasis es muy difícil de investigar porque basta con que se escape una célula para que te forme un foco en otro órgano, y eso es imposible verlo. Por eso es fundamental atacar antes de que se origine». Este investigador ha desarrollado un fármaco eficaz para evitar la metástasis en dos de los cánceres infantiles más frecuentes. Actúa como inhibidor de la proteína integrina alfa9 (ITGA9), clave en el desarrollo de metástasis. «Solo lo hemos investigado en ratones, pero en cinco o diez años podría estar aplicándose ya».