Miguel Ángel García, investigador: «A pesar de ser una enfermedad ultrarrara, aquí en Galicia hay diez casos de síndrome de Dent, es demasiado»
ENFERMEDADES
Nos explica qué es el síndrome de Dent, por qué es considerada como una enfermedad rara y qué objetivos tiene la investigación que él mismo dirige
28 feb 2022 . Actualizado a las 13:09 h.Miguel Ángel García González es experto en genética y fisiopatología de las enfermedades renales, y jefe del Laboratorio de Genética de las Enfermedades Renales Heredirarias (NefroChus), situado en el Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago de Compostela (IDIS). Su equipo y él investigan sobre el síndrome de Dent, la enfermedad rara que sufren diez personas en Galicia. Un número bastante elevado si se tiene en cuenta que en España hay solo dieciocho casos diagnosticados (incluidos los gallegos), y en el mundo, alrededor de 250.
- ¿Qué es el síndrome de Dent?
- Es una enfermedad que, por la prevalencia, se suele denominar «rara», aunque a mí no me gusta llamarla así. Tiene un origen genético, porque son mutaciones en un gen del cromosoma X y afecta principalmente a niños. ¿Qué les provoca? Pues hace que sus riñones se vayan deteriorando, porque es una enfermedad del túbulo renal, una estructura que hace una función muy importante reabsorbiendo «cosas» y expulsándola, que van después a la orina. El tema es que, cuando hay este tipo de defectos, estos niños empiezan a perder mucha proteína, calcio, empiezan a tener nefrocalcinosis (depósitos de calcio en el riñón) y eso va deteriorando el riñón, que acaba perdiendo su función y tienen que ser trasplantados. Las consecuencias no son solo a nivel renal, también afecta mucho a su crecimiento.
Hay dos tipos de Dent, el más común es el que denominamos como Dent I, que está asociado a un gen que es CLCN5. Y después hay otro mucho más minoritario que es el tipo dos, causado por el gen OCRL1. A nivel mundial hay registro de 250 casos. Nosotros le llamamos familias, porque al final un caso es significativo en una familia al tratarse de una enfermedad ligada al cromosoma X. Aquí en Galicia, por algún motivo, hay bastantes. En seguimiento clínico tenemos entre siete y nueve pero identificados tenemos diez pacientes con síndrome de Dent. Desde la investigación lo que queremos investigar es, que cuando tienes una enfermedad que afecta al cromosoma X, los varones se ven mucho más afectados. Pero esto no excluye que haya mujeres que, a medida que van siendo adultas, el otro cromosoma X que no está dañado, empiece a silenciarse y a manifestarse de una forma totalmente distinta al Dent aunque la consecuencia primaria sea la misma.
- En las mujeres el otro cromosoma X compensa un poco esa alteración, ¿pero eso no quiere decir que no se desarrolle la enfermedad con el tiempo?
- Correcto, a lo largo de la vida el cromosoma X se va silenciando. Hay genes que no es que desaparezcan, pero sí dejan de funcionar. Dependiendo del nivel de pérdida de funciones eso puede afectar realmente. El Dent en la mujer es una enfermedad no conocida. Por eso queremos hacer un estudio poblacional en toda Galicia. Ya lo hemos hecho con otras enfermedades renales como la poliquistosis, que hemos establecido su mapa, o el de las glomerulopatías, que afecta a los glomérulos. Ahora queremos hacer lo mismo con las tubulopatías y el Dent es una de ellas. Eso implica que toda la nefrología gallega nos unamos en intentar identificar y, además, intentar «pescar» en la población esos casos que tienen deficiencias en la reabsorción del calcio y del cloro. Ver cuáles son las consecuencias, que seguramente las tendrán desde el punto de vista del día a día, en esas mujeres.
- ¿La investigación que llevan a cabo ahora mismo tiene como objetivo hacer ese mapeo de la enfermedad?
- Efectivamente. Pero también tenemos otro segundo objetivo que es intentar entender los mecanismos de la enfermedad. A día de hoy el Dent no tiene un tratamiento y lo único que puedes es paliar cosas, como darle la hormona de crecimiento al niño, intentar corregir sus defectos de alguna manera. Pero un tratamiento en el que puedas eliminar todas las consecuencias de la pérdida de esa función en el canal de cloro no existe. Otra estrategia en la investigación es intentar modelizar la enfermedad. ¿Cómo lo vamos hacer? De dos formas. Por un lado, intentar introducirle a las células renales que estudiamos en el laboratorio, mutaciones de pacientes de Dent y ver cuáles son las consecuencias; la otra alternativa consiste modelizar la enfermedad en ratones de cara a que después se puedan entender los mecanismos moleculares del Dent. Al igual que hemos hecho con otras patologías, buscar posibles tratamientos también para la enfermedad de Dent. Inicialmente desde el punto de vista experimental, pero que lleguen lo antes posible al paciente.
- ¿Qué tipo de medicación toman entonces los niños que sufren síndrome de Dent?
- Son medicamentos paliativos para intentar minimizar los defectos que tienen. Como la hipercalciuria, los problemas de crecimiento, los cálculos que tienen en el riñón… Pero realmente el efecto está ahí y va seguir pasando a lo largo de su vida a no ser que se vaya corrigiendo de manera definitiva. Y es lo que queremos hacer. Generalmente, cuando tienen problemas de crecimiento óseo, se les da vitamina D, se procura darle diuréticos para intentar la reabsorción de calcio que se pierde por la orina. Pero poco más. Se le suelen llamar tratamientos farmacológicos de mantenimiento. Son medicaciones que lo que hacen es «parchear», por decirlo así, pero no es un tratamiento definitivo.
- ¿Qué avances existieron desde el primer diagnóstico de Hugo, al segundo, cuando se pudo confirmar que era síndrome de Dent?
- Nos encontramos en un momento donde la ciencia ha evolucionado significativamente en el diagnóstico genético con la aparición de mejores herramientas donde puedes supervisar muchos genes al mismo tiempo con mucha fiabilidad. Lo que sucedió en el primer diagnóstico de Hugo, por el tipo de mutación que sufre él, es que las herramientas que había no eran sensibles para detectar esa mutación. Pero vamos aprendiendo. No abandonamos los casos que clínicamente son Dent y que todavía no hemos identificado la mutación. Los bombardeamos hasta que la acabamos detectando. Ese fue lo que le pasó a Hugo. Un día, retomando su caso, gracias a una nueva tecnología, pudimos hacer un buen examen genético. Después lo validamos en la madre, que también es portadora de la mutación, pero no desarrolla la enfermedad de momento.
- Se mejoró el diagnóstico en muy pocos años.
- Sí, en cuestión de dos años. La investigación y las nuevas tecnologías avanzan, y lo hemos visto con el covid, en función del dinero que destines a la investigación. Si tú tienes un Ferrari y no le echas gasolina, no anda. O anda unos kilómetros. Pero si llenas el tanque de gasolina puedes ir más rápido porque tienes un Ferrari, y además llegarás a destino porque tienes suficiente gasolina. En la ciencia es igual. Con la pandemia no había un tratamiento para el covid, ni una vacuna, y en cuestión de año y medio, cosa que es un hito mundial de la humanidad, se consiguió una vacuna para una enfermedad de una manera rápida gracias a los recursos económicos. El problema que tienen las enfermedades raras y ultrarraras como el Dent, es que el impacto que tienen en el sistema sanitario es bajo. Por lo tanto estos pacientes, no digo que queden desamparados, pero no se les destinan recursos al entendimiento de su enfermedad.
Normalmente se invierte en patologías que tienen un impacto en el sistema de salud, como por ejemplo, el cáncer, o enfermedades como poliquistosis del riñón (que es la tercera enfermedad más común renal y no renal) porque se gasta mucho en diálisis. Si son muchos pacientes y mucho dinero, hay que destinar otros recursos para intentar minimizar esos gastos. Y eso se hace a través de la investigación. Las enfermedades raras son las olvidadas, las que están dadas de lado, y en este caso, gracias a iniciativas como la que tiene María en la asociación Art for Dent, se pueden conseguir algunos recursos para echarle un poco más de gasolina al tanque.
- ¿Pueden existir casos que tuvieran problemas de este tipo, de insuficiencia renal, y no saber que era Dent?
- Claro, o se menospreció. Sucede también en otras enfermedades como el síndrome de Alport, que en vez de ser una enfermedad derivada del cromosoma X es una enfermedad que es recesiva. Tanto la aportación genética del padre como de la madre están dañadas. Y eso causa una enfermedad rara que es muy severa. Estamos viendo que se manifiesta una microhematuria, que es perder sangre en la orina, en la enfermedad de Alport. Pues ahora estamos dándonos de morros con que esa microhematuria es tremendamente prevalente en los gallegos y seguramente también en cualquier otro tipo de población. ¿Qué pasa? Que solamente es perder orina en sangre. En ocasiones acaba desencadenando fallo del riñón y hasta hace poco no sabíamos por qué. Otras veces puedes pasar el resto de tu vida perdiendo sangre por la orina, muy poquita, pero que no te indica que vayas a perder el riñón. Si bien tiene otras consecuencias. También se asocia con sordera o hipoacusia, y solo lo entendemos haciendo la misma estrategia que vamos a seguir en la enfermedad de Dent. Es decir, empezar a entender qué otras cosas están asociadas con ese gen mutado. Aunque no sean las más severas que hemos visto hasta ahora, sino a las que no le hemos prestado tanta atención.
- ¿Diez casos para una enfermedad rara no son muchos?
- Es una pasada. Estamos viendo que en Galicia somos tan conservadores genéticamente como los vascos. Y eso hace un caldo de cultivo genético que es diferencial con otras regiones de España, donde las poblaciones están mucho más mezcladas genéticamente. Aquí hay nichos de enfermedades como la ataxia da Costa da Morte, que se llama así porque es una región que, a nivel mundial, la ataxia tiene mucha incidencia. Estamos viendo que esto sucedió para la poliquistosis, y que pasará también para otras enfermedades como el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUA) y creemos que puede estar pasando lo mismo para el síndrome de Dent. Son patologías que estamos aprendiendo que en Galicia son más prevalentes que en otras regiones a nivel mundial. A pesar de ser una enfermedad ultrarrara (porque solo hay 250 casos en todo el mundo reconocidos), aquí diez casos de síndrome de Dent, es demasiado.
