El camino a la neurodegeneración podría manifestarse con estreñimiento, depresión o trastornos del sueño
ENFERMEDADES
La enfermedad se desarrolla, incluso, veinte años antes del diagnóstico y, en algunos casos, se conocen síntomas precoces
23 feb 2025 . Actualizado a las 10:45 h.Las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson suman más pacientes en España, unos 800.000 y 160.000 respectivamente, que habitantes tiene Valencia, Sevilla o Zaragoza. Al menos, que se sepa, pues se estima que entre un 30 y un 40 % de los casos de la primera podrían estar sin diagnosticar, y algo parecido sucede con el párkinson, donde un tercio de los nuevos afectados no lo saben.
La neurodegeneración, ese proceso que implica la muerte de las neuronas, no pide permiso para llegar. Progresa, más lento o más rápido, y va mermando las capacidades del sistema nervioso: «Es la pérdida progresiva de neuronas o grupos neuronales», señala Diego Santos, coordinador de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña (Chuac), que resume los tres factores de riesgo: genética, exposición a factores ambientales y edad.
Javier Camiña, vocal de la Sociedad Española de Neurología (SEN), explica que este término hace referencia a varios procesos diferentes que se dan a velocidades distintas. En el escrito por la biología, hay un desgaste de las conexiones neuronales motivado por la edad. «Así como en un niño vemos un crecimiento de las redes neuronales, lo que forma parte del neurodesarrollo, con la edad avanzada, la conexión entre neuronas pierde cierta plasticidad», detalla. Estas carreteras reducen su rendimiento y número de conexiones, lo que se traduce en que aprender algo nuevo, por ejemplo, sea más difícil a los 70 que a los 15.
En la mayoría de los casos, no es un fenómeno patológico. Soplar velas da experiencia, pero resta funcionalidad. La neurodegeneración es tan natural como el envejecimiento y avanza a medida que lo hacen los años. «No hay que darle mayor importancia, porque es algo que ocurre en todos los órganos del cuerpo. Esa pérdida de neuronas es muy progresiva y en condiciones normales, tenemos mecanismos compensatorios», indica Diego Redolar, doctor en neurociencia y director del Cognitive Neurolab de la Universitat Oberta de Catalunya. Si bien reconoce que hay áreas más vulnerables, como el hipocampo, crítico en la consolidación de la memoria, en condiciones normales esta situación no es motivo de preocupación.
Ahora bien, el diagnóstico cambia cuando se habla de una neurodegeneración patológica. «La pérdida de neuronas es mucho más rápida», añade el neurocientífico. El ejemplo perfecto es la diferencia que hay entre personas de 80 años afectadas y otras de la misma edad que no lo están. El deterioro, en el primer supuesto, es mucho más veloz.
Se cree que para el 2050, tanto el alzhéimer como el párkinson podrían duplicar sus números. Que la población sea cada vez más longeva explica que cada vez se vean más enfermedades neurodegenerativas, ya que los años son un factor de riesgo. Del alzhéimer también se consideran, según el neurólogo Jesús Porta, «la hipertensión, la diabetes, la hipercolesterolemia, el sedentarismo, los trastornos del sueño, los tóxicos, los traumatismos craneales, los golpes en la cabeza o la baja estimulación cognitiva», apunta el presidente de la SEN.
De hecho, estos malos hábitos favorecen que haya una peor vasculogénesis. Los vasos sanguíneos, que nutren y alimentan al cerebro, reducen su rendimiento. La máxima consecuencia de este proceso es la enfermedad cerebral del pequeño vaso —dice Camiña— «que demuestra que el efecto acumulado de pequeñas lesiones en algunas zonas del cerebro puede generar el deterioro cognitivo y, posiblemente, la demencia vascular», apunta. Precisamente, esta afectación acelera la neurodegeneración.
Alzhéimer y párkinson genéticos
En una minúscula proporción, se conoce la causa del alzhéimer, siempre y cuando sea genético. El presidente de la SEN habla de mutaciones de proteínas presentes en la sangre, como la presenilina 1 y presenilina 2, con una penetrancia completa, así como la APOE 4, que supone un mayor riesgo. El síndrome de Down también se ha encontrado como otra causa de alzhéimer.
Por su parte, en el párkinson se sabe que los principales factores de riesgo, además de la edad, son los tóxicos ambientales y la contaminación. De igual manera, hay algunas formas familiares, «y la mutación de la parkina también predispone», ejemplifica Porta. Eso sí, pese a ocurrir, las causas genéticas de las enfermedades neurodegenerativas «son muy poco frecuentes», añade.
El peso de la buena vida
Contra el paso del tiempo no se puede luchar. Por el contrario, sí es posible tener un estilo de vida más saludable, lo que podría retrasar e, incluso, reducir la probabilidad de padecer algún tipo de demencia. «En la corte de personas con presenilina en la sangre —todo el mundo con esta mutación va a desarrollar la enfermedad— y que además eran hijos de pacientes de alzhéimer, se les mandó hacer ejercicio físico continuo desde jóvenes y se vio que se retrasaba la aparición de la enfermedad en diez años», señala Porta.
Así, la prevención de factores de riesgo vascular no solo evita, a su vez, otras variables que ponen en riesgo a aquel que las sufre, como la hipertensión, el tabaquismo o el ictus, sino que además se reducirá el riesgo de enfermedades neurodegenerativas.
El mapa de la neurodegeneración en el alzhéimer
El camino que lleva a la neurodegeneración tiene una cara visible y otra más silenciosa. Mientras que en el exterior, el alzhéimer se refleja con una pérdida de memoria que interrumpe la vida diaria, con dificultad para resolver problemas o completar tareas habituales, olvido y confusión de tiempo y lugar, cambios del humor o un juicio disminuido; en el interior se produce todo un ataque, un desequilibrio, de proteínas que llevan funcionando de manera anómala durante años. Procesos que no se completan, que se interrumpen y que el cerebro no logra suplir.
El alzhéimer es la forma más común de demencia, pero todavía no se ha logrado descifrar qué lo causa con total concreción. La pérdida de neuronas comienza en la corteza cerebral y, con el tiempo, logra avanzar hacia otras zonas, algunas, incluso, más profundas. «No afecta de manera global a todo el cerebro, sino que va por regiones», señala Diego Redolar.
En concreto, la primera zona que se ve afectada es el prosencéfalo basal, un grupo de estructuras situadas cerca de la parte inferior frontal del cerebro, y cuyas neuronas, que son clave en la atención o en la memoria, son las que primero fallecen. De ahí los síntomas conocidos de esta enfermedad.
Estas células nerviosas se comunican a través de la acetilcolina. «Uno de los principales tratamientos del alzhéimer se basa en aumentarla y, al principio, funciona», dice Redolar. Con todo, a medida que la patología progresa y el daño se transmite a otras áreas, deja de hacerlo.
El cerebro merma su tamaño, sufre una atrofia cortical o, lo que es lo mismo, una pérdida de neuronas en la corteza. Desde fuera, esta región tiene un aspecto arrugado, con una serie de surcos y circunvoluciones. Como si de pequeñas montañas y líneas se tratara. «Cuando una persona empieza a perder neuronas, esos surcos se hacen más grandes y las circunvoluciones se separan entre sí. Lo que verías arrugado y sin espacios, en una persona con atrofia se ve que tiene mucha más separación. Es decir, ves el cerebro como si estuviese lleno de valles y montañas muy separadas», explica Redolar, acostumbrado a verlos.
Proteína tau y beta-amiloide
Por el momento, se sabe que en esta neurodegeneración hay dos procesos involucrados que son fundamentales. Por un lado, la acumulación de la proteína beta-amiloide, la cual va formando placas en el exterior de cada neurona, lo que obstruye la actividad nerviosa.
Y, por otro, dentro de cada célula, se produce una acumulación anómala de la proteína tau, que se acopla a los microtúbulos, encargados de ser una vía para los nutrientes. La acumulación de esta proteína, que forma ovillos, acaba haciendo que la neurona se muera. «Filamentos que normalmente son alargados, como unas cuerdas, se hacen un ovillo. Esto dificulta el funcionamiento de la neurona», indica Redolar. En esta situación, la persona acaba perdiendo células nerviosas y teniendo otras que, pese a estar vivas, no desempeñan bien su función.
Un diagnóstico con síntomas y pruebas
La enfermedad no pasa de cero a cien en cuestión de días. Si bien todo este proceso es más acelerado que el natural, se demora igualmente en el tiempo. «Se estima que pueda empezar entre 20 o 30 años antes. Solo que en este punto, es muy complicado de demostrar», señala Camiña.
Cuando la persona olvida dónde dejó las llaves, qué le dijo su hijo el día anterior o el argumento de una serie de televisión se habla de los primeros síntomas de la enfermedad. El paciente ya no logra recordar cosas recientes, le cuesta encontrar palabras para expresarse, se le complica organizarse la vida, se desorienta o le cuesta concentrarse y atender. Y para cuando se le informa al médico, la enfermedad ya lleva años campando a sus anchas, a veces, incluso, provocando síntomas inespecíficos, como la depresión. «En neurología, las depresiones que aparecen por primera vez en un adulto a partir de los 50 años, nos hace estar muy atentos a un posible desarrollo de enfermedad neurodegenerativa y a que haya habido otros síntomas que pasaron desapercibidos», explica Camiña, que añade: «Aunque lo más probable es que sea un trastorno depresivo y nada más, sí que es cierto que estos síntomas pasan por atención primaria o por psiquiatría, y solo cuando progresan llegan a neurología», señala. Es más, el vocal de la SEN reconoce que uno de los objetivos de cara a los próximos años es la procura de un diagnóstico preclínico antes de la aparición de los síntomas más relevantes.
El mapa de la neurodegeneración en el párkinson
El camino a la neurodegeneración en el caso del párkinson sigue un trazado similar. «Cuando el paciente desarrolla los síntomas, ya ha perdido un 60 % de la sustancia negra, que es lo que se ve afectado en esta enfermedad. La realidad es que ha empezado mucho antes», comenta el doctor Porta, quien explica que en esta enfermedad existen marcadores clínicos, de neuroimagen y biológicos.
Respecto a los primeros, el párkinson se clasifica en un grupo de enfermedades conocidas como alfasinucleinopatías, porque uno de los marcadores diferenciales más conocidos es la acumulación de la proteína alfa-sinucleína. «Esta proteína, que es tóxica, no solo conlleva la muerte neuronal sino que tiene la capacidad de ir extendiéndose a otras neuronas sanas», dice Ángel Sesar, neurólogo del Complexo Hospitalario Universitario de Santiago.
Además, se produce una pérdida inicial de neuronas dopaminérgicas, que están en la sustancia negra. «La dopamina es una sustancia necesaria para que los movimientos que hacemos sean normales», señala Sesar, por eso, al desaparecer, comienza la rigidez, la lentitud de los movimientos o el temblor.
La enfermedad no se queda ahí, sino que logra conquistar otras áreas. Por ejemplo, se degenera el sistema nervioso autónomo, que controla el aparato digestivo, por eso, un síntoma precoz es el estreñimiento; «también afecta a las neuronas olfatorias y, con ello, algunos pacientes pierden el olfato; a las que tienen que ver con la memoria, por eso puede haber problemas de memoria; o se degeneran neuronas que tienen que ver con el humor», explica el neurólogo del Chus. Precisamente, por esta última razón, algunos sujetos tienen, años antes del diagnóstico, una depresión: «Porque forma parte de la enfermedad, no es una reacción a ella», apunta el experto.
Aunque el papel de la dopamina sea el núcleo de la enfermedad, también hay otros neurotransmisores involucrados, como la serotonina. Es, por así decirlo, una compleja relación multisistémica. «En pacientes que se hace el diagnóstico con PET, se comprueba que, ya al inicio, hay una falta de serotonina», indica el doctor Santos.
Previo a la manifestación clínica, hay cambios en el cerebro del paciente y en su líquido cefalorraquídeo; alteraciones a las que, por el momento, en la clínica solo se puede acceder con una punción lumbar. La posibilidad de hacer un análisis de sangre está cada vez más cerca, lo que sería mucho más práctico.
De igual forma, al diagnóstico también se llega con un PET amiloide, una técnica de neuroimagen que permite ver dónde se ubica la concentración de esta proteína en el cerebro, la cual se combina con una resonancia magnética; y a esto se suma la historia clínica y los síntomas del paciente. Las pruebas genéticas permiten conocer si una persona está más predispuesta a su aparición. Ahora bien, Camiña habla con cautela respecto a este tipo de avances, «porque un diagnóstico excesivamente precoz puede suponer una preocupación o una toma de decisiones vitales con respecto a una enfermedad que finalmente no lo requiere», detalla.
El trastorno del sueño REM, un síntoma precoz y casi determinante
Todos los profesionales consultados hablan del trastorno del sueño REM como un claro signo precoz del párkinson. De hecho, a finales del 2024, investigadores del Hospital Clínic Barcelona-IDIBAPS publicaron las pruebas definitivas. Esta afectación se caracteriza por pesadillas y conductas durante el sueño que son anormales, como gritar y dar puñetazos, durante la fase REM.
«En esta fase del sueño, las personas estamos paralizadas porque el tronco del encéfalo le dice al músculo que no se mueva», cuenta Alejandro Iranzo, líder del estudio, jefe de la Unidad de trastornos del sueño del Clínic y jefe del grupo Neurofisiología clínica del IDIBAPS. Sin embargo, hay sujetos de más de 60 años que tienen un trastorno de la fase REM, y su tronco no funciona bien. Estos casos se consideran un posible principio de una enfermedad de Parkinson.
«Son personas que tienen este problema de sueño pero se mueven bien y su memoria está perfecta. En cambio, si les hacemos una punción lumbar y analizamos el líquido cefalorraquídeo, que baña el cerebro y te dice lo que pasa en él, en el 80 % de estos encontramos la sinucleína», precisa Iranzo. Es más, en un margen de quince años, el 90 % de ellos desarrollan, o bien esta enfermedad, o bien una demencia con cuerpos de Lewy (relacionada también con esta proteína). Queda saber, y es algo que se está investigando, qué sucede en ese 20 % restante que no la presentan.
También se conoce qué sucede en las neuronas que fallan, en un nivel más microscópico, pertenecientes al tronco del encéfalo. «La mitocondria funciona mal, por lo tanto, la neurona funciona mal y no es capaz de decirle al músculo: “No te muevas”», indica el investigador, que lleva estudiando la línea del trastorno del sueño REM desde el 2006.
Primero, observaron que los pacientes tenían sinucleína en el colon, a través de una colonoscopia; después, en las glándulas de saliva; en la piel; posteriormente, llegó la comprobación del líquido cefalorraquídeo. Y, para su publicación más reciente, pudieron confirmar su presencia en cerebros de pacientes con trastorno de sueño REM que habían fallecido.
De los 20 analizados, 17 habían desarrollado párkinson o demencia con cuerpos de Lewy, mientras que los tres restantes se limitaban al trastorno del sueño, sin dar síntomas de estas enfermedades. «En todos había acumulación de la proteína alfa-sinucleína en todo el encéfalo», apunta.
Pese a esta relación, Ángel Sesar reconoce que todavía se desconoce, con total concreción, la causa exacta del párkinson, salvo en casos genéticos. Con todo, la buena noticia es que el hallazgo del grupo del Clínic abre la puerta a futuros tratamientos que impidan el desarrollo de la enfermedad. Tal y como explica Iranzo, se ha definido la carretera que puede llevar al párkinson y solo queda interrumpirla.
Avance en los últimos años
Sesar celebra el avance que se ha conseguido en esta patología gracias al medicamento levodopa. «Antes de que estuviese disponible, los pacientes tenían una expectativa de vida de siete años una vez diagnosticados, ahora tengo a gente que lleva 40 años con ello», cuenta. Este fármaco actúa como un precursor de la carente dopamina, y para el experto fue la mayor revolución de los últimos años.
«Hoy en día sabemos mucho más, pero no hemos avanzado en el tratamiento. Por eso, hay que conseguir un medicamento que no solo mejore los síntomas», dice, sino que sea capaz de frenar o enlentecer la progresión de la enfermedad.
De la neurodegeneración al diagnóstico
Por el momento, por mucho que se conozca que una persona tiene una mutación genética que lo predisponga a una patología neurodegenerativa a los 20 o 30 años, no existen fármacos que vayan a retrasarla. Sucede en el alzhéimer, por ejemplo, donde las únicas medidas se basan en prevención general: «El ejercicio físico se ha visto capaz de retrasar la aparición en formas monogénicas de la enfermedad de alzhéimer», comenta el vocal de la SEN. La razón no es otra que, en una amplia mayoría de los casos, esta patología sea resultado de la suma de factores de riesgo y de una predisposición que aumente las probabilidades de desarrollarla.
Con todo, se espera que esta situación pueda cambiar en el futuro para algunos individuos. La reciente aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento del Lecanemab abre la puerta a emplear este fármaco en una fase leve del alzhéimer, lo que permita demorar su avance.
Santos explica que en el caso del párkinson, las formas genéticas suponen un 15 % a nivel global, «lo cual no es muy elevado». Suelen darse en pacientes más jóvenes «que debutan a los 30, 40 o 50 años», precisa. El listado de mutaciones que producen la enfermedad o elevan el riesgo es amplio: «Hay algunas menos frecuentes de las que se sabe que producirán la enfermedad, y otras más frecuentes que producen un aumento de la susceptibilidad a desarrollarla», describe el neurólogo del Chuac.
Ahora bien, a nivel clínico, el manejo en la actualidad todavía es sintomático. «Es cierto que hay determinadas mutaciones que pueden tener valor diagnóstico, pero son ejemplos puntuales», aclara.
La basura del cerebro
El cerebro también genera su basura y alguien la tiene que sacar. Si se acumula en su interior, se originan los daños. Esto es algo que sucede en el resto del cuerpo. El sistema linfático, una red de vasos, eliminan los desechos celulares. «El encargado de hacerlo en el sistema nervioso es el sistema glinfático —de la glía—, encargado de limpiar los desechos de las neuronas y las glías», explica el presidente de la SEN. Este proceso se vuelve más potente durante el sueño, «cuando dormimos», señala.
Un sistema de túneles que se encarga de eliminar los residuos que ocupan el tejido nervioso. De hecho, se cree que el carácter reparador del sueño podría estar relacionado con esta función.
«Recoge proteínas y biomarcadores que generan inflamación. El interés de este sistema es, ahora, que se pueda estimular para reducir el riesgo de daño cerebral», señala Camiña. Un perjuicio generado, precisamente, por la acumulación de proteínas observadas tanto en el alzhéimer como en el párkinson.
Por eso, el vocal de la SEN pone en valor algo tan natural como dormir. «Hay que proponérselo como parte de un estilo de vida saludable, como quien dice que hace ejercicio cuatro días a las semana». De hecho, hay estudios que tienen la hipótesis de que en personas con privación de sueño recurrente «se pueden adelantar las manifestaciones neurodegenerativas», precisa. Una teoría que, aunque todavía esté por confirmar, parece ser acertada.