Un nuevo antibiótico activo frente a bacterias resistentes
OPINIÓN
La resistencia antimicrobiana es un problema de salud global que afecta tanto a la salud humana como animal, presentando importantes implicaciones medioambientales y económicas. La OMS presentó hace unos meses su Agenda Global de Investigación 2030, en la que se describen los temas prioritarios de investigación para combatir la resistencia de las bacterias a los antimicrobianos. Entre ellos destaca el desarrollo de nuevos tratamientos frente a bacterias Gram-negativas. Hace más de 50 años que la FDA (Food and Drug Administration), el organismo que regula los medicamentos en EE.UU., no ha aprobado un fármaco contra una bacteria Gram-negativa que tenga una nueva diana de actuación.
Recientemente, un equipo internacional de investigadores, dirigido por Michael Lobritz y Kenneth Bradley, de la empresa farmacéutica Roche, identificó por primera vez un precursor de la zosurabalpina a partir de una colección de 45.000 compuestos, denominados péptidos macrocíclicos unidos (MCP). Las moléculas se examinaron frente a una colección de cepas Gram-negativas, incluyendo Acinetobacter baumannii. Dicho precursor se optimizó para hacerlo más eficaz, soluble y seguro, dando lugar a la molécula zosurabalpina.
En experimentos posteriores, la zosurabalpina mostró ser eficaz para matar una colección amplia de aislados clínicos de A. baumannii multirresistentes, muchos de los cuales eran aislados frente a los que existen pocas o ninguna alternativa terapéutica. El fármaco experimental también fue eficaz para librar a los ratones de infecciones por A. baumannii resistente, lo que significa que, independientemente de cómo funcionara el fármaco, podría eludir los mecanismos de resistencia existentes.
A continuación, los investigadores trabajaron para descubrir cómo la zosurabalpina estaba acabando con estas bacterias resistentes, confirmando, mediante la secuenciación de genomas completos a partir de mutantes tolerantes a dicho compuesto, la asociación de 43 mutaciones distintas en genes que codifican la maquinaria de biosíntesis y transporte de lipopolisacárido (LPS), componente mayoritario de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas relevante en el proceso de infección. Concretamente, el péptido zosurabalpina actúa produciendo la acumulación tóxica de intermediarios de la biosíntesis de LPS, y es así como mata las bacterias. El sistema de transporte de LPS nunca antes había sido el objetivo de un antibiótico; otras clases se dirigen a otras dianas como el peptidoglicano, la síntesis de proteínas o la replicación del ADN. El hallazgo ha sido publicado en la prestigiosa revista Nature y abre una nueva clase de antimicrobianos, brindando a los investigadores nuevos objetivos para sus candidatos a medicamentos.
Sin embargo, en las investigaciones de Lobritz y Bradley hay algunas advertencias:
1. Por un lado, la zosurabalpina no parece funcionar en ninguna otra bacteria Gram-negativa además de A. baumannii. Las proteínas del complejo transportador de LPS no se conservan en diferentes bacterias. Por lo tanto, atacar los transportadores del LPS de otras bacterias Gram-negativas patógenas requerirá aún más investigación para el desarrollo de nuevos fármacos. Un lado positivo es que se pueden producir antibióticos específicos de cada especie, lo que podría proteger al microbioma del paciente de ser destruido por medicamentos de amplio espectro, que ahora apreciamos que son perjudiciales para la salud humana.
2. Y, por supuesto, con cualquier antibiótico nuevo es inevitable que las bacterias desarrollen resistencia. Los investigadores ya han descubierto que determinadas mutaciones en la maquinaria transportadora de LPS pueden reducir la potencia del fármaco. Además, A. baumannii no necesita el LPS para mantenerse con vida. Dicho esto, simplemente bloquear la producción de LPS dejaría a A. baumannii más vulnerable, y no está claro cómo se desarrollará esa compensación en entornos clínicos.
Por ahora, la zosurabalpina se encuentra en la Fase I de ensayos clínicos en humanos y los investigadores tienen la esperanza de que sea el nuevo antibiótico largamente buscado y que se necesita con urgencia, sobre todo frente a A. baumannii.