Un estudio liderado por el CRG de Barcelona revela que cambios mínimos en el genoma humano tienen una gran incidencia
08 ene 2025 . Actualizado a las 18:06 h.La base de datos Dominioma Humano, integrada por medio millón de mutaciones en 522 dominios de proteínas humanas, ha permitido conocer la causa de diversas enfermedades hereditarias. Así se recoge en un estudio publicado en Nature liderado por el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.
Los resultados de este trabajo indican, por ejemplo, que las proteínas inestables son la principal causa de la formación de cataratas hereditarias y también contribuyen a diferentes tipos de enfermedades raras neurológicas, del desarrollo y musculares.
Tres de cada cinco de las 621 mutaciones estudiadas, que representan el 61 %, causaron una disminución detectable en la estabilidad de las proteínas, y las inestables son más propensas a doblarse incorrectamente y degradarse, lo que provoca que dejen de funcionar o se acumulen en cantidades perjudiciales dentro de las células.
Las mutaciones que sustituyen un aminoácido por otro en la secuencia de una proteína pueden causar enfermedades, y el estudio del CRG explica que esto sucede porque la mayoría de estas mutaciones desestabilizan la proteína que codifican.
Según el equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y del Beijing Genomics Institute (BGI), ubicado en Shenzhen (China) que ha elaborado el estudio, su trabajo ayuda a explicar por qué cambios mínimos en el genoma humano, conocidos como mutaciones con cambio de sentido, causan enfermedades a nivel molecular.
Este descubrimiento abre la puerta para crear estrategias de tratamiento más precisas, y los datos pueden utilizarse para predecir si para corregir los efectos de una mutación se requiere estabilizar la proteína o inhibir su actividad perjudicial, que es una información vital para el desarrollo de fármacos.
El doctor Antoni Beltran, primer autor del estudio e investigador del CRG, indica: «Revelamos, a una escala sin precedentes, cómo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular», y «al distinguir si una mutación desestabiliza una proteína o altera su función sin afectar la estabilidad, podemos crear estrategias de tratamiento más precisas».
Esto, explica, «podría significar la diferencia entre desarrollar fármacos que estabilizan una proteína versus aquellos que inhiben una actividad perjudicial», lo que «es un paso significativo hacia la medicina personalizada».
Medio millón de mutaciones
El estudio también descubrió que la forma en que las mutaciones causan enfermedades a menudo depende de si la enfermedad es recesiva o dominante. Los trastornos genéticos dominantes se producen cuando una sola copia de un gen mutado es suficiente para causar la enfermedad, incluso si la otra copia es normal, mientras que las condiciones recesivas se producen cuando un individuo hereda dos copias de un gen mutado, una de cada progenitor.
Los resultados del estudio han sido posibles gracias a la primera versión del Dominioma Humano, que es una base de datos enorme de medio millón de mutaciones en 522 dominios de proteínas humanas, lo que supone que es el catálogo más grande creado hasta ahora.
El estudio también vinculó la inestabilidad proteica con el desarrollo de la miopatía con cuerpos reductores, una afección rara que causa debilidad y desgaste muscular, así como con el síndrome de AEC o de Hay-Wells, que se caracteriza por la existencia de anquilobléfaron, displasia ectodérmica, fisura labiopalatina y otros síntomas del desarrollo.
Sin embargo, el estudio descubrió que algunas mutaciones causantes de enfermedades no desestabilizaban las proteínas, lo que puso de manifiesto la existencia de otros mecanismos moleculares implicados.
El síndrome de Rett es un trastorno neurológico que causa graves deficiencias cognitivas y físicas. Está causado por mutaciones en el gen MECP2, que produce una proteína responsable de regular la expresión génica en el cerebro. El estudio encontró que muchas mutaciones en MECP2 no desestabilizan la proteína, sino que se encuentran en regiones que afectan la forma en que MECP2 se une al ADN para regular otros genes. Esta pérdida de función podría estar alterando el desarrollo y funcionamiento del cerebro.