El sistema permite identificar células vulnerables relacionadas y mutaciones genéticas relacionadas con el trastorno
13 sep 2023 . Actualizado a las 21:28 h.El uso de organoides cerebrales, desarrollados en laboratorio a partir células madre humanas pluripotentes (aquellas capaces de convertirse en cualquier tipo de tejido del cuerpo humano), está abriendo nuevas vías para investigar distintos trastornos y enfermedades que afectan al cerebro humano.
Investigadores del Instituto de Biotecnología Molecular (IMBA), de la Academia Austriaca de Ciencias, y la ETH de Zúrich (Suiza) han desarrollado un método que permite comprobar exhaustivamente, en paralelo y a nivel unicelular, el efecto de múltiples mutaciones asociadas al trastorno del espectro autista (TEA) dentro de organoides cerebrales humanos. Los resultados del trabajo se publican este miércoles en la revista Nature.
El biólogo molecular Jürgen Knoblich, de la IMBA, coautor del trabajo, es uno de los pioneros mundiales en el desarrollo de este tipo de organoides. Según comenta a la agencia de noticias científicas SINC, su grupo lleva trabajando con ellos más de una década. «Son una gran alternativa a los modelos animales y resultan especialmente adecuados para simular aquellos procesos que ocurren en humanos, pero no en la mayoría de los animales».
Para desarrollarse, el cerebro humano se basa en procesos exclusivos de nuestra especie, que permiten construir un córtex intrincadamente estratificado y conectado. Estos procesos únicos también hacen que los trastornos del neurodesarrollo sean más probables en humanos. Por ejemplo, muchos genes asociados a un alto riesgo de desarrollar TEA son cruciales para el desarrollo del córtex.
La complejidad del cerebro humano
Aunque los estudios clínicos han demostrado la relación causal entre múltiples mutaciones genéticas y el autismo, aún no se comprende cómo estas mutaciones provocan defectos en el desarrollo del cerebro y, debido a la singularidad del desarrollo del cerebro humano, los modelos animales son de uso limitado. «Solo un modelo humano del cerebro puede recrear la complejidad y las particularidades de nuestro cerebro», insiste Knoblich.
El experto comenta que «investigaciones recientes han revelado un número creciente de aspectos que son muy distintos, por ejemplo, entre el cerebro humano y el del ratón. Por ello, pensamos que sería importante preguntarse qué es lo que hacen en él los genes implicados en el autismo».
La técnica desarrollada por los grupos de Knoblich y Barbara Treutlein, de la ETH de Zúrich y coautora del estudio, permite examinar un conjunto completo de genes reguladores transcripcionales clave, asociados con el autismo dentro de un único organoide cerebral.
En este sistema, que se ha denominado CHOOSE (CRISPR-human organoids-scRNA-seq), cada célula del organoide porta como máximo una mutación en un gen TEA específico. Según aclara Knoblich, han usado las tijeras de edición genética CRISPR Cas9 «para alterar genes que se piensa que están implicados en el autismo».
Rastrear el efecto de cada mutación
Con CHOOSE, el equipo ha sido capaz de rastrear el efecto de cada mutación a nivel unicelular y trazar la trayectoria de desarrollo de cada célula. «Esta metodología de alto rendimiento nos permite inactivar sistemáticamente una lista de genes causantes de enfermedades. A medida que crecen los organoides portadores de estas mutaciones, analizamos el efecto de cada una en el desarrollo de cada tipo celular», explica Chong Li, primer autor del estudio e investigador postdoctoral del grupo de Knoblich.
A través de esta herramienta, los expertos demostraron que 36 mutaciones de genes, conocidos por su alto riesgo de autismo, provocaban cambios en tipos de células específicas durante el desarrollo del cerebro humano, hasta identificar modificaciones «transcripcionales clave» controladas por las llamadas «redes reguladoras de genes».
«Demostramos que algunos tipos de células son más susceptibles que otras durante el desarrollo cerebral e identificamos redes que son más vulnerables a las mutaciones del autismo», indica Chong Li.
Al margen de este área, los investigadores aseguran que CHOOSE ofrece a otros colegas un método «de alto rendimiento y versátil» que puede aplicarse a «cualquier enfermedad en un sistema de modelo humano», al tiempo que «acelera considerablemente los análisis en comparación con los enfoques tradicionales de pérdida de función genética».